Toggle navigation

  1. Biologi
  2. Tecken och symtom
  3. Genetik/diagnos

En klinisk översikt över spinal muskelatrofi (SMA)

Spinal muskelatrofi är en sällsynt och handikappande autosomal recessiv neuromuskulär sjukdom som kännetecknas av nedbrytning av motoriska nervceller och förlust av muskelstyrka1,2

  •   

Den kliniska litteraturen uppvisar en bred variation i fråga om incidens och prevalens för spinal muskelatrofi. I USA är den beräknade incidensen för spinal muskelatrofi 8,5 till 10,3 per 100 000 levande födslar.2-4

I Europa varierar den årliga incidensen stort beroende på land och typ. Den årliga globala incidensen per 100 000 levande födslar var mellan 3,6 och 7,1 för typ I, 1,0 och 5,3 för typ II, samt 1,5 och 4,6 för typ III.15

Hos barn med spinal muskelatrofi leder degenerationen av motoriska nervceller i ryggmärgen till skeletal muskelatrofi och svaghet som vanligen inbegriper extremiteterna. De bulbära musklerna och andningsmusklerna påverkas mer varierande.1,2

De lägre motoriska nervcellerna, belägna i ryggmärgen, är viktiga celler för centrala nervsystemets (CNS) motoriska funktion5

Kognitiv förmåga verkar inte påverkas av spinal muskelatrofi. Vid diagnostisering har barn med spinal muskelatrofi ofta ett klart, vaket uttryck, vilket strider mot deras allmänna svaghet.2

Den genetiska brist som ligger bakom spinal muskelatrofi är väl beskriven

Den roll som den överlevande motoriska nervcells- 1 (SMN1) genen har är att producera SMN-protein, som är höggradigt uttryckt i ryggmärgen och är känt för att vara nödvändigt för de motoriska nervcellernas överlevnad1,3

Vid spinal muskelatrofi ger homozygota mutationer eller deletioner av SMN1 en brist på SMN-protein, vilket orsakar en degeneration av de motoriska nervcellerna i ryggmärgen.6,8

Nästan alla människor, inklusive de med spinal muskelatrofi, har en andra gen som praktiskt taget är en kopia av SMN1 som kallas överlevande motorisk nervcell 2 (SMN2)2,9

  • SMN2 är nästan identisk med SMN1 i genomsekvensen. Det är bara 5 nukleotider som skiljer dem åt6
  • Emellertid finns det en skillnad för C-till-T-nukleotiden i position 6 för SMN2 som skapar en exonklyvningssuppressor (exonic splicing suppressor, ESS) som leder till attexon 7 hoppas över under transkription2
  • Detta leder till att SMN2 producerar ett trunkerat, icke-funktionellt SMN-protein som snabbt bryts ned2

Cirka 10 % av SMN2-transkripten leder till fullängds-SMN-protein, vilket ger patienterna en otillräcklig mängd SMN-protein för att hålla de spinala motoriska nervcellerna i CNS levande.2

Antalet SMN2-genkopior är tvärtom relaterat till allvarlighetsgraden av spinal muskelatrofi

Antalet kopior av SMN2 varierar hos patienter med spinal muskelatrofi, och högre antal kopior av SMN2 motsvarar vanligen mindre svår sjukdom2:

  • Mer än 95 % av personer med spinal muskelatrofi behåller minst 1 kopia av SMN2
  • Cirka 80 % av personer med spinal muskelatrofi typ I har 1 eller 2 kopior av SMN2
  • Cirka 82 % av personer med spinal muskelatrofi typ II har 3 kopior av SMN2
  • Cirka 96 % av personer med spinal muskelatrofi typ III har 3 eller 4 kopior av SMN2

SMN2-kopiornas antal är relaterat till men inte prediktivt för sjukdomens svårighetsgrad, och vårdbeslut bör inte tas baserat på enbart antalet kopior10,11

  • Vid alla fall av spinal muskelatrofi är antalet kopior av SMN2 mindre prediktivt för prognosen än ålder för debut och funktionsförmågor12,13
  • Utöver SMN2 finns vissa bevis för andra genetiska modifierare av sjukdomens svårighetsgrad, inklusive nivåer av proteinet Plastin-311

REFERENSER

1. Lunn MR, Wang CH. Spinal muscular atrophy. Lancet. 2008;371(9630):2120-2133.2. Darras BT, Royden Jones H Jr, Ryan MM, De Vivo DC, red. Neuromuscular Disorders of Infancy, Childhood, and Adolescence: A Clinician’s Approach. 2nd ed. London, UK: Elsevier; 2015.3. Kolb SJ, Kissel JT. Spinal muscular atrophy. Arch Neurol. 2011;68(8):979-984.4. Registrerade data. Biogen Inc, Cambridge, MA.5. Islander G. Anesthesia and spinal muscular atrophy. Paediatr Anaesth. 2013;23(9):804-816.6. Lefebvre S, Bürglen L, Reboullet S, et al. Identification and characterization of a spinal muscular atrophy-determining gene. Cell. 1995;80(1):155-165.7. Ogino S, Wilson RB. Spinal muscular atrophy: molecular genetics and diagnostics. Expert Rev Mol Diagn. 2004;4(1):15-29.8. Genetics Home Reference. SMN1. https://ghr.nlm.nih.gov/gene/SMN1. Publicerat 20 april 2016. Åtkomst 25 april 2016.9. Swoboda KJ. Romancing the spliceosome to fight spinal muscular atrophy. N Engl J Med. 2014;371(18):1752-1754.10. TREAT-NMD. Diagnostic testing and care of new SMA patients. http://www.treat-nmd.eu/downloads/file/standardsofcare/sma/english/sma_soc_en.pdf. Åtkomst 10 maj 2016.11. Butchbach ME. Copy number variations in the survival motor neuron genes: implications for spinal muscular atrophy and other neurodegenerative diseases. Front Mol Biosci. 2016;3:7.12. Prior TW, Krainer AR, Hua Y, et al. A positive modifier of spinal muscular atrophy in the SMN2 gene. Am J Hum Genet. 2009;85(3):408-413.13.Burnett BG, Crawford TO, Sumner CJ. Emerging treatment options for spinal muscular atrophy. Curr Treat Options Neurol. 2009;11(2):90-101.14. Monani UR. Spinal muscular atrophy: a deficiency in a ubiquitous protein; a motor neuron-specific disease. Neuron. 2005;48(6):885-896.15. Jones C. PP09.1 – 2352: Systematic review of incidence and prevalence of spinal muscular atrophy (SMA). European Journal of Paediatric Neurology. 2015, 19, Supp 1: S64–S65.

På grund av sin potentiella roll i moduleringen av sjukdomens svårighetsgrad är SMN2 föremål för studiebehandlingar.14

Se de kliniska prövningarna